慢性粒细胞白血病（CML）是一种侵袭性的血液癌，导致髓系祖细胞的异常增殖，这些细胞在正常情况下会发育成熟为白细胞。这种疾病由两条染色体的异常融合所致，称为费城染色体。这种融合基因导致异常蛋白质的产生，称为 BCR-ABL，它促进白细胞不受控制地生长并阻碍其正常分化。

费城染色体是 CML 的标志性特征，起源于 9 号染色体上的 ABL 原癌基因与 22 号染色体上的 BCR 基因之间的交换。这种交换产生 BCR-ABL 融合基因，该基因编码同名蛋白，它具有持续激活酪氨酸激酶的能力。酪氨酸激酶是信号通路中的关键调节因子，控制细胞生长、存活和增殖等多种细胞过程。在 CML 中，BCR-ABL 导致不受控制的酪氨酸激酶激活，从而促进白细胞的异常增殖。

20 世纪 90 年代末，伊马替尼（格列卫®）的出现彻底改变了 CML 的治疗。伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，专用于抑制 BCR-ABL 蛋白。通过靶向 BCR-ABL，伊马替尼可以阻断其致癌信号并恢复正常的白细胞生成。这种靶向治疗方法在 CML 患者中取得了显著的成功，使大多数患者能够达到分子学缓解，从而大大延长了他们的生存期。

尽管伊马替尼在 CML 治疗中取得了突破，但一些患者仍然出现耐药性或不良反应。为了克服这些限制，开发了第二代酪氨酸激酶抑制剂，包括尼洛替尼（达希纳®）、达沙替尼（斯普瑞塞®）和博舒替尼（博舒替尼®）。这些药物通过不同的机制作用来抑制 BCR-ABL 蛋白，并针对伊马替尼耐药突变。第二代酪氨酸激酶抑制剂的出现扩大了 CML 患者的治疗选择，并为耐药患者提供了新的治疗方案。

除了靶向 BCR-ABL，研究人员还在探索针对 CML 中其他分子靶标的新治疗策略。一项有前途的方法涉及靶向小分子蛋白-激酶调节因子 1（PPFIA1），与 CML 中异常的白细胞增殖和耐药性有关。PPFIA1 抑制剂被证明可以抑制 CML 细胞系和动物模型中的白细胞生长。研究人员正在研究免疫治疗方法，例如 CAR T 细胞疗法，以增强免疫系统的抗癌作用。

CML 研究的未来充满希望，随着对疾病分子机制的不断理解，有望开发更有效的治疗方法。持续深入研究 CML 中的基因和靶向药物提供了以下机会：

• 开发对现有耐药性的新疗法
• 靶向新的分子途径以增强抗癌效果
• 制定个性化治疗方案，根据患者的分子特征调整治疗
• 最终实现 CML 的治愈

慢性粒细胞白血病的基因和药物靶向研究揭示了疾病的分子基础，并带来了具有变革意义的治疗方法。通过持续的研究，我们有望进一步理解 CML 的复杂性，并开发创新的治疗策略，为患者带来更美好的未来。